중추신경계 작용 약물 중심의 비만 치료 전략
Obesity in Neurology Practice: Focusing on Recent Advances in Central Acting Anti-Obesity Agents
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Trans Abstract
Obesity is a chronic, complex, and heterogeneous disease that is affected by genetic, developmental, biological, and environmental factors. Recent evidence has shown a strong correlation between obesity and neurodegenerative disorders and neurodevelopmental disorders. Metabolic changes due to obesity are associated with damage to the central nervous system, which can cause neuronal death by apoptosis or cell necrosis, as well as alter the synaptic plasticity of neurons. Thus, it is necessary to treat obese neurology patients with an integrated and comprehensive strategy. Currently, three centrally acting anti-obesity drugs (naltrexone extended release [ER]/bupropion ER, phentermine/topiramate, and liraglutide) can promote weight loss by suppressing appetite with prolonged (>12 weeks) use. Pharmacotherapy for obesity should be performed according to an appropriate evaluation of clinical evidence and should be tailored to each patient in consideration of the characteristics of each drug and comorbidities related to obesity. In this review, I discuss the neuroendocrine aspects of obesity and the mechanism of action and efficacy of these available long-term anti-obesity drugs.
서론
비만은 에너지 섭취량과 소비량의 불균형으로 인해 체중과 체지방이 과다하게 증가한 상태로, 고혈압, 당뇨병, 이상지질혈증, 심뇌혈관질환, 지방간, 암과 같은 질환의 발생과 연관되어 있는 만성 질환이다.1,2 식습관의 변화와 신체 활동량의 부족으로 비만한 환자는 점차 증가하여 1997년 세계보건기구에서는 비만을 전 세계적으로 매우 중요한 보건 문제로 규정하였다.3
전 세계적으로 비만 및 복부비만의 유병률은 최근 10년간 꾸준히 증가하는 경향을 보이고 있으며, 특히 20-30대 청년층에서 가장 두드러지게 증가하고 있다. 2018년도 국내 전체 성인 남성의 비만 유병률은 45.4%, 여성의 경우 26.5%로, 복부비만 유병률은 남성 28.1%, 여성 18.2%로 나타났으며, 20-30대 청년층에서 체질량지수 30 kg/m2 이상에 해당하는 고도비만의 경우 남성은 10.8%, 여성은 4.9%로 과거에 비해 크게 증가한 양상을 보였다.4
비만의 동반질환은 병태생리에 따라 크게 지방 축적에 의한 대사이상으로 인한 것과 과도한 체중 그 자체로 인한 것으로 구분된다. 이에 따라, 비만은 2형당뇨병, 고혈압, 이상지질혈증, 대사증후군, 비알코올지방간질환, 통풍, 심뇌혈관질환, 암의 발생 위험을 높이고 이로 인한 총사망률, 암 사망률, 심혈관질환 사망률을 높이는 것으로 밝혀졌다. 또한 비만은 골관절염, 허리통증, 천식, 수면무호흡증, 하지정맥류, 긴장성요실금과 같은 체중 관련 질환의 발생 위험을 높인다. 그 외 비만은 성조숙증, 월경이상, 다낭성난소증후군, 여성형유방, 발기부전, 불임 및 난임 등 생식내분비계질환의 발생 위험도 높이게 된다.5
최근에는 비만과 신경퇴행성질환(알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병) 및 신경발달장애(자폐스펙트럼장애, 조현병, 취약 X 증후군)와의 연관성이 또한 강조되고 있다.6 비만을 유발하게 되는 다양한 유전적, 생리적, 환경적 요인 등은 신경퇴행성질환 및 신경발달질환과 깊게 연관되며, 비만으로 인한 대사장애는 중추신경계의 손상 및 세포자멸사와 세포 괴사에 따른 신경세포 손상을 유발할 수 있게 된다. 또한, 비만의 결과로 유리 지방산의 농도가 증가하면 말초신경에서 신경 영양 지원이 감소하며 신경 변성이 증가하게 되고, 장쇄 지방산과 염증 매개체는 후근 신경절 뉴런, C-섬유 피부 신경 말단 및 혈액-신경 장벽을 직접 손상시킬 수 있게 된다. 혈액-신경 장벽이 손상되면 축삭 및 관련 슈반 세포가 손상되기 쉬워 신경성 염증, 미토콘드리아기능 장애 및 소포체 스트레스가 유발되게 되고, 이에 따라 다발성 신경병증의 발병에도 영향을 미치게 된다.7-9
이와 같은 비만 동반질환들의 위험도를 고려할 때, 비만 환자에서 식사요법, 운동요법, 행동요법을 기반으로 적절한 약물 처방과 수술적 치료까지 고려한 통합적이고 포괄적인 접근은 적절한 체중 감량과 동반된 질환의 위험도를 낮추기 위해 매우 중요한 치료 전략이다. 본 종설에서는 다양한 임상 영역에서 비만 환자의 치료 전략 수립을 위해, 최근 장기간 사용 승인을 받은 비만 약물 치료에 대한 최신 지견을 다루고자 한다.
본론
1. Obesity: neuroendocrine disorder?
시상하부는 대사 조절의 항상성을 조절하여 전체적인 에너지 균형을 제어하는 역할을 한다. 체내에서 체중 조절의 중요한 정보는 시상하부의 궁상핵(arcuate nucleus)에 모이는데, 궁상핵의 뉴런은 크게 체중을 늘리는 역할을 하는 neuropeptide Y (NPY)와 agouti-related protein (AgRP) 분비 뉴런과 반대로 체중을 줄이는 역할을 하는 pro-opiomelanocortin (POMC)과 cocaine and amphetamine-regulated transcript (CART) 분비 뉴런으로 나눌 수 있다.
과도한 칼로리 섭취에서 유래한 포화 지방산은 중앙 융기 (median eminence)를 통해 중추신경계로 유입되어 중추 시상하부(mediobasal hypothalamus)에 축적되게 된다. 포화 지방산에 대한 반응으로 시상하부 미세아교세포(microglia)가 활성화되게 되면 염증, 신경교증(gliosis) 및 신경 스트레스를 유발한다. 또한 궁상핵의 전-염증 신호는 POMC 및 AgRP 뉴런에서 손상된 렙틴 신호의 전달과 관련이 있으며, 이는 순차적으로 에너지 항상성 유지에 관여하는 하위 뉴런에 영향을 미치게 된다. 이러한 시상하부의 염증 반응은 포만감 억제 조절 중추에 손상을 유발하여 비만 발병의 위험을 높이게 된다.10,11
시상하부의 렙틴, 렙틴수용체, POMC, proconvertase 1 (PC1) 및 melanocortin melanocortin 4 receptor (MC4R) 유전자의 돌연변이는 단일 유전자 변이에 의한 이차 비만 발생의 원인으로도 알려져 있다.12
한편, 체중 감소와 관련하여 교감신경계의 활성화는 노르에피네프린(norepinephrine, NE) 신호 전달을 통해 체지방 감소에 관여하며, 지방조직의 대식세포 축적은 신경면역학적 조절기전을 통해 비만 발병에 중심적인 역할을 하는 것으로 밝혀 진 바 있다. 대식세포 및 기타 면역세포는 신체의 다양한 조직에서 특이적인 기능을 수행하는 것으로 인식되고 있으며, 최근 연구에 따르면 신경계와 피하 지방 사이의 연결을 조절하는 교감신경세포 관련 대식세포(sympathetic neuron-associated macrophages)가 NE의 흡수 및 제거를 통해 비만을 조절하는 것으로 확인된 바 있다.13
최근에는 비만 및 신경계 질환 발생의 유전적 병인론과 관련하여 leptin-melanocortin 경로와 관련된 유전자 LEP, LEPR, POMC, BDNF, MC4R, PCSK1, SIM1, BDNF, TrkB 등이 비만 및 신경퇴행성 및 신경발달질환과 관련이 있는 것으로 밝혀졌고, 비만과 연관된 새로운 유전자인 FTO, NRXN3, NPC1, NEGR1, MTCH2, GNPDA2, 신경퇴행성 또는 신경발달질환과 관련한 유전자인 APOE, CD38, SIRT1, TNFa, PAI-1, TREM2, SYT4, FMR1, TET3 등의 발견은 두 질환의 공통된 유전학적 특징을 이해하는 데 크게 기여하고 있다.8,14
2. Current pharmacotherapy for obesity
비만 환자에서 적절한 체중 감량을 유도하기 위해서는 식사요법, 운동요법, 행동요법을 기반으로 적절한 약물 처방과 수술적 치료까지 고려하는 통합적이고 포괄적인 접근이 필요하다.
비만 치료의 궁극적인 목적은 체중 감량과 함께 비만으로 인한 합병증 개선 혹은 합병증 발생 예방을 통한 사망률 감소이다. 체중을 5-10% 감소시키면 비만 동반질환 발생의 위험을 감소시킬 수 있어 체중 감소의 일반적인 원칙으로 10% 정도의 체중 감소를 비만 치료의 목표로 권유하고 있다. 식사요법, 운동요법 등의 비약물요법에도 불구하고 3-6개월 뒤에 기존 체중의 10%가 감소되지 않으면 약물 치료를 고려해 볼 수 있다. 약물 치료는 약물에만 의존하였을 때가 아닌 식사 조절, 운동요법 등의 생활습관 교정을 함께 시행할 때 최대한의 효과를 거둘 수 있다.15,16
체중이 줄어들면 기초대사량이 감소하므로 감량된 체중을 유지하기 위해서는 지속적으로 에너지 섭취량을 줄이거나 에너지 소모량을 늘리는 방식의 생활을 유지해야 한다. 또한 체중이 감량되면 그에 대한 생리적 반응으로 식욕이 상승하게 되고 근육의 에너지 효율이 올라가서 추가적인 체중 감량이나 감량된 체중 유지가 어려워지게 된다.
비만 환자의 치료에 앞서서 환자의 상태를 다양한 측면에서 평가하여야 한다. 키, 몸무게, 허리둘레 등 신체 계측을 시행하고, 환자의 체중과 관련된 과거력, 체중 감량에 대한 동기, 비만 및 비만 치료에 대한 인식, 식사습관, 생활습관에 대한 파악도 필요하다. 비만도를 평가함과 동시에 환자의 건강 위험도를 평가해야 한다. 환자가 가지고 있는 동반질환 및 복용 약제들을 파악하여, 체중뿐만 아니라 환자의 동반질환을 함께 관리할 수 있도록 접근하는 것이 필요하다. 임상에서 가장 흔하게 접할 수 있는 이차적 비만의 원인은 약물이다. 환자가 다른 질환으로 현재 복용하고 있는 약물들을 검토해야 한다. 환자가 복용하고 있는 약제 중에 체중을 증가시킬 수 있는 약제가 있다면, 가능한 체중에 별 영향이 없거나 체중 감소를 유발할 수 있는 약제로 변경하는 것이 필요하다. 체중에 영향을 미치는 약제의 예는 Table 1과 같다.
Drugs associated with weight gain
환자에 대한 평가를 시행한 이후 환자와 함께 앞으로의 치료 목표를 설정하고 비만 치료를 통한 이익과 위험을 환자에게 설명한다. 체중 감량의 정도, 속도, 방법을 환자와 상의하여 적절하게 계획을 수립하는 것이 좋다. 약물요법을 시행하는 경우에는 골량 감소나 근육량 감소 등과 같은 체중 감량 자체에 대한 위험도 있지만, 약물 자체의 부작용이 있다는 점을 감안해야 한다. 따라서, 약물 치료 시 원칙은 체중 감량을 위한 약물 치료를 시행할 때 의사와 환자 모두 약물 및 그 잠재적 부작용에 대해 잘 알고 있어야 하고, 약물 사용 후 3개월 내에 원래 체중의 5% 이상의 의미 있는 체중 감소가 없다면 새로운 치료 전략을 고려해야 한다.17
비만 약물 치료 적응증에 대해 국내 비만 진료지침에서는 한국인의 인종적 특성을 고려하여 body mass index (BMI)가 25kg/m2 이상인 환자에서 비약물 치료로 체중 감량에 실패한 경우에 한해 약물 치료를 고려할 것을 제안하였다.17
현재 국내에서 1년 이상 장기간 사용 허가를 받은 비만 치료제로는 orlistat, naltrexone ER/bupropion ER, phentermine/topiramate CR, liraglutide가 있다. 이와 달리, The European Medicines Agency에서는 orlistat, naltrexone ER/bupropion ER, liraglutide 이 세 가지 약제만 장기간 사용 승인이 인정된다. 이 중 중추신경계에 작용하는 약제는 naltrexone ER/bupropion ER, phentermine/topiramate CR, liraglutide이다. 기존에 처방되었던 lorcaserin의 경우, 종양 발생 위험성 증가로 인해 현재 사용이 불가하다.18
3. Centrally acting agents for obesity
1) Mechanism of action
중추신경계에 작용하는 약물 치료의 기전을 간략히 살펴보면, liraglutide (Saxenda®)는 궁상핵을 비롯한 시상하부의 여러 부위에서 글루카곤 유사 단백-1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1) 수용체를 통해 체중 감량 효과를 나타내는데, 특히 궁상핵의 POMC/CART 뉴런을 직접 자극하고 GABA 신경 전달을 통해 NPY/AgRP 뉴런을 간접적으로 억제하여 체중 감소 효과를 유발한다. Naltrexone ER/bupropion ER (Contrave®) 은 bupropion과 naltrexone으로 이루어진 복합 제제이다. 비만인에서는 맛있는 음식에 대한 보상 효과에 관여하는 선조체의 도파민 D2 수용체의 활성이 떨어져 있는데, 도파민과 노르에피네프린의 재흡수를 억제하는 항우울제인 bupropion은 도파민 활성을 보충하여 음식 섭취를 억제할 수 있다. 뮤 아편양 수용체의 길항제인 naltrexone은 아편양 전달 체계의 쾌락 보상 효과를 감소시키며, 카나비노이드 1 수용체 활성화로 인한 β-endorphin의 식욕 증가 효과를 억제한다. 이러한 기전을 통해 Contrave®는 주로 포만감을 유도하는 기존의 식욕 억제제와는 달리 식욕 자체를 뚜렷하게 감소시킨다.
Phentermine/topiramate (Qsymia®)는 기존에 사용하던 식욕 억제제인 phentermine과 항경련제인 topiramate의 복합 제제로서, phentermine이 가지는 교감신경 흥분 효과로 NE의 분비가 증가하여 식욕 감소가 이루어지는 기전과 topiramate의 체중 감소 효과가 결합하여 세 가지 약제 중 강한 체중 감량을 유발한다.19 각 약제별보다 자세한 기전 및 효과와 안정성은 아래와 같다(Figs. 1, 2).
Centrally acting agents for obesity: mechanisms of action. Adapted from Son and Kim.56 MC3t/4R, melanocortin receptor type 3/4 receptor; MCH, melanin-concentrating hormone; Y1R, Y1 receptor; TRH, thyrotropin-releasing hormone; CRH, corticotropin-releasing hormone; GABA, gamma-aminobutyric acid; GLP1R, glucagon-like peptide 1 receptor; D1, dopamine 1 receptor; D2, dopamine 2 receptor; POMC/CART, proopiomelanocortin/cocaine amphetamine-related transcript (anorexigenic); NPY/AGRP, neuropeptide Y/agouti-related peptide (orexigenic); DAT, dopamine active transporter.
The effect of anti-obesity drugs on weight loss.
(1) Naltrexone ER/bupropion ER (Contrave®)
Bupropion은 노르에피네프린과 도파민 재흡수 억제제로, 이전부터 우울증과 금연 치료에 사용되던 약물이며, 시상하부에서 해당 신경전달물질들의 농도가 높아지면 식욕을 억제하는 POMC 뉴런을 활성화시키며, 비만인에서 떨어져 있는 도파민 활성을 보충하여 보상 체계에 관여하여 음식 섭취를 억제하고, 에너지 소비를 증가시켜 체중 감소를 유도한다.20 Naltrexone은 뮤 아편양 수용체의 길항제로 이전부터 아편양 물질과 알코올 의존에 대한 치료로 사용되던 약제로, 카나비노이드 1 수용체 활성화로 인한 베타 엔도르핀의 식욕 증강 효과를 naltrexone이 억제하는데, bupropion과 naltrexone의 병용이 식욕 억제에 대해 상승 효과를 나타나게 된다.21-23 또한 POMC는 내인성 opioid에 의하여 자가 억제되어 bupropion의 식욕 억제 효과가 떨어지는데, opioid 길항제인 naltrexone과 병합하여 bupropion에 의한 POMC 활성화를 증가시켜 식욕 억제 효과를 강화시킬 수 있다.24
① 약물 효과 및 안정성
비만한 환자를 대상으로 56주 동안 진행이 되었던 Contrave Obesity Research-I 연구에서 naltrexone/bupropion 32 mg/360 mg 투여군에서는 6.1%의 체중 감소를 보였으며 naltrexone/bupropion 16 mg/360 mg 투여군에서는 5.0%의 체중 감소를 보여 위약군(1.3%)에 비하여 유의한 개선을 보였다. 또한 체중 5% 이상 감량에 성공한 비율은 naltrexone/bupropion 32 mg/360 mg 투여군에서 48%, naltrexone/bupropion 16 mg/360 mg 투여군에서는 39%로 위약군(17%)에 비하여 유의하게 높게 나타났다.25 1,496명의 BMI 30 kg/m2 이상의 비만증 환자 또는 BMI가 27 kg/m2 이상이면서 고위험군인 환자를 대상으로 진행한 Contrave Obesity Research-II 연구에서도 naltrexone/bupropion 32 mg/360 mg 복합제는 위약군에 비하여 유의한 체중 감량률을 보였고(-6.4% vs. -1.2%), 5% 이상 체중 감량 성공률 또한 위약군에 비하여 유의하게 높았으며(50.5% vs. 17.1%), 또한 심혈관대사 지표가 유의하게 개선되는 효과가 나타났다.26 그 외에 모든 Contrave Obesity Research 임상연구에서 지질 및 인슐린 저항성 개선 효과를 보였다.27,28
Naltrexone/bupropion의 가장 주요한 부작용은 오심이며, 일부 환자에서는 약제를 중단해야 할 정도로 심하게 나타나며, 아주 드물게 발작이 발생할 수 있다. 이를 예방하기 위해 단계적으로 증량하는 것이 통상적인 방법이다. 불면증 역시 naltrexone/bupropion 복용시 뚜렷하게 증가하는 부작용이며, 이 때문에 처음에는 아침에 약제 복용을 시작하는 것이 적절하다.
Naltrexone/bupropion은 고령자에서 신중히 투여해야 하며 75세 이상에서는 사용하지 않는 것이 좋다. 간기능 및 신장 기능장애 환자에 대한 약동학은 충분히 연구되지 않았지만, naltrexone/bupropion을 구성하는 각 약제에 대한 경험을 미루어 보아, 간기능 및 신장기능 환자에서 약제 유효 성분의 농도가 정상인에 비해 매우 높아진다. Naltrexone/bupropion을 간기능장애 환자에서 사용해야 하는 경우에는 최대 하루 1정, 신장기능장애의 경우에는 최대 하루 2정을 투여할 수 있지만, 중증의 간기능장애 및 말기 신장부전 환자에서는 금기이다.
Naltrexone/bupropion을 사용할 때 환자의 기분장애 및 정신질환에 대해 유의해야 한다. 임상연구 결과를 살펴보면, 특별히 치료를 받지 않을 정도의 우울감이나 불안감은 naltrexone/bupropion 사용군이 다소 적은데 아마도 bupropion 때문일 것이다. 하지만 bupropion은 미국 식품의약국(Food and Drug Administration, FDA)에 18-24세에서 자살 충동의 위험이 있다고 보고된 바가 있으며, 일부 환자에서 정신신경계 이상 반응을 일으킨 사례가 보고된 바 있다. Bupropion을 투여하면 발작 위험성도 용량 의존적으로 증가하는데, 두부 외상의 경험이 있는 경우, 과다한 알코올 섭취, 코카인이나 흥분제 중독, 경구용 혈당 강하제나 인슐린으로 치료하는 당뇨병, 발작의 역치를 낮추는 약제(항정신병용제, 항우울제, 항말라리아제, 트라마돌, 테오필린, 전신성 스테로이드제, 퀴놀론계, 진정성 항 히스타민제 등)와 병용 투여하는 경우 발작 위험이 높아진다. Naltrexone/bupropion은 경련 발작의 병력이 있거나 양극성 장애의 경우 금기이며, 항정신병용제나 항우울제를 복용 중인 기분장애 및 정신질환 환자의 경우 약물 상호 작용과 발작 위험의 증가로 주의가 필요하다.29
심혈관질환 안전성에 대한 대규모 연구가 진행된 바 있으나, 연구가 중도에 중단되어 심혈관 질환에 대한 효과나 안전성에 대한 결론을 얻을 수 없었다.30
(2) Phentermine/topiramate (Qsymia®)
Qsymia®는 기존의 단기 식욕 억제제인 phentermine과 신경 치료제인 topiramate 지속형 복합제이다. 기존의 두 약제가 사용되던 용량보다 저용량으로 병합하면서 부작용은 줄이고 상승 효과를 통해 약효를 높이고자 하는 원칙에 의해 개발된 약제이다. Phentermine은 시상하부에서 epinephrine 분비를 증가시켜 식욕을 억제하는 약으로 비만 치료의 단기 사용으로 허가된 약이고, topiramate는 간질 치료 및 편두통의 예방에 사용되는 약물이니 정확인 기전은 밝혀지지 않았지만 포만감 증가, 에너지 소비량 증가, 열량 섭취 감소, 미각 이상을 일으켜 체중 감소 효과가 있는 것으로 알려져 있다.31
① 약물 효과 및 안정성
과체중 및 비만 환자를 대상으로 한 CONQUER 연구는 2,487명의 BMI 27-45 kg/m2이면서 2개 이상의 대사성 질환(고혈압, 이상지질혈증, 당뇨병 또는 당뇨전단계, 비만)을 가지고 있는 환자들을 2:1:2의 비율로 위약군, 일일 1회의 phentermine (7.5 mg)/topiramate (46.0 mg), phentermine (15.0 mg)/topiramate (92.0 mg)로 무작위 배정하여 진행하였다. 56주의 연구 종료 시점에서 위약군에 비하여 복합제 복용군에서 더 큰 체중 감량 효과가 나타났고(-1.4kg vs. -8.1 kg vs. -10.2 kg), 5% 이상의 체중 감량을 이룬 환자의 비율도 위약군에 비하여 복합제 복용군에서 유의하게 높았으며(21% vs. 62% vs. 70%) 이는 10% 이상의 체중 감량을 이룬 환자의 비율에서도 같은 결과를 보였다(7% vs. 37% vs. 48%).32 BMI 35 kg/m2 이상의 고도비만 환자에서 56주 동안 위약, phentermine 3.75 mg/topiramate 23.0 mg, phentermine 15.0 mg/topiramate 92.0 mg으로 무작위 배정한 controlled-release phentermine/topiramate in severely obese adults: a randomized controlled trial 연구에서 기저 체중 대비 체중 감량률은 위약군 1.6%, 저 용량군 5.1%, 고용량군 10.9%로 복합제 사용군에서 유의하게 높았다. 5% 이상의 체중 감량을 보인 비율도 위약군에 비하여 복합제 사용군에서 높게 나타났으며(17.3% vs. 44.9% vs. 66.7%), 위약군에 비하여 허리둘레, 혈압, 혈당 수치, 중성지방, 지질 수치 등에서 개선 효과가 나타났다.33
또한 비만 약제들 간의 효과 차이를 분석한 네트워크 메타 분석연구에서 현재 사용되는 비만 치료 약제 중에서 체중 감량 효과가 가장 큰 것으로 나타났다.34 하지만 phentermine/topiramate 투여의 심혈관질환에 대한 안전성과 유효성에 관한 대규모 연구는 현재까지는 없다. 최근 심뇌혈관질환이 발생하였거나 불안정한 경우에도 복용이 권고되지 않는다. 이 약제는 FDA에서 심혈관질환에 대한 장기적 안전성을 포함한 사후 감시 및 평가를 반드시 시행하는 것을 조건으로 승인을 받은 약제이기 때문에, 그 결과에 따라 추후 장기적 안전성에 대한 더 정확한 평가가 가능할 것으로 보인다. 현재 FDA에서는 12주 사용 후 최소 3%의 체중이 감소되지 않으면 사용을 중단하거나 약제의 용량을 증량하도록 권고하였고, 용량 증가 후 12주후에도 최소 5%의 체중 감소가 없으면 점차적으로 약제를 중단하도록 권고하였다.
Phentermine/topiramate에는 phentermine이 포함되어 있기 때문에, phentermine의 금기에 해당하는 경우는 phentermine/topiramate에 대해서도 금기이다. 임신 중 topiramate를 복용할 경우 태아에서 구개열이 발생할 위험성이 있다는 것이 알려져 있기 때문에,35 임신 가능성이 있는 여성의 경우 phentermine/topiramate 복용을 시작하기 전과 약제 복용 중 매달 임신검사를 시행하여 음성일 경우에만 약제 복용을 지속하도록 권고된다. Phentermine/topiramate의 고령자에서의 안전성은 데이터가 충분하지 않다. 고령자에서는 주의사항이나 금기에 해당하는 경우가 늘어난다는 점도 고려해야 한다. 간기능 및 신장기능장애 환자에 대한 중등도인 경우에는 1일 최대 7.5 mg/46 mg으로 감량하여 투여해야 하며, 중증 이상에서는 이 약의 사용을 피해야 한다.
Topiramate는 탄산탈수효소의 활성을 억제하는 작용이 있어서 이와 관련된 여러 부작용이 발생할 수 있다. 이 부작용에는 대사성 산증, 저칼륨혈증, 신장 결석, 폐쇄각 녹내장, 근시, 땀분비 감소 등이 있으니, 이와 관련된 증상이 발생하는지 주의해서 관찰하고 발생하는 경우 바로 약제 투여를 중단해야 한다. 탄산탈수효소를 억제하는 다른 약제와 병용하지 말아야 한다. Phentermine/topiramate 투여 시 감각 및 미각 이상도 용량 의존적으로 발생한다.
Phentermine/topiramate를 사용할 때 환자의 우울, 불안, 수면장애와 자살 사고가 증가한다. 기분이나 수면과 관련된 유의한 증상이 발생하는지 주의하고 발생하는 경우 감량 혹은 중단해야 하며, 자살 사고나 자살 행동을 보이면 바로 약제를 중단해야 한다. 집중력장애도 발생하여 업무 능력을 떨어뜨릴 수 있다. 위험한 기계를 조작해야 하는 경우라면 특히 조심해야 한다.36
Phentermine/topiramate 복용시 점차 용량을 증가시키는 방법이 권고되며, 갑작스러운 복용 중단은 일부 환자들에서 뇌전증 과거력이 없었음에도 불구하고 발작이 있었기 때문에 서서히 감량해 중단하는 것이 바람직하다.
(3) Liraglutide (Saxenda®)
GLP-1은 식사 후에 소화된 탄수화물과 지방에 반응하여 장에서 분비되며, 포만감을 증가시켜 칼로리 섭취를 줄이는 역할을 하는 호르몬이다.37 GLP-1은 뇌의 시상하부 내에 있는 GLP-1 수용체에 결합하여 식욕을 억제하고 amygdala에 작용하여 스트레스 반응을 유발하는 역할을 하며, 말초적으로는 음식물의 위장관 통과를 지연시킴으로써 식후 혈당이 너무 급속도로 높아지지 않도록 적절하게 조정하며 인슐린과 글루카곤 분비의 균형을 조절하는 역할을 한다.38 체내의 GLP-1은 혈중 단백질 분해효소인 dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4)에 의해 빠르게 불활성화되므로 작용시간이 매우 짧아 식후에만 잠시 영향을 끼치게 된다.39 체내의 GLP-1과 다르게 GLP-1 수용체 작용제로 개발된 약제들은 GLP-1과 동일한 작용을 하면서도 혈중 DPP-4에 의해 잘 분해되지 않도록 고안되었고, 그중 liraglutide는 GLP-1과 97%의 동일성을 보이나 체내에서 장시간 작용하는 것이 특징이다.38 앞에서 언급한 바와 같이, 말초 부위 피하주사를 통해 체내로 투여된 liraglutide는 혈관-뇌 장벽을 통과하여 시상하부에 작용하게 되는데 식욕을 억제하는 POMC/ CART 뉴런을 직접적으로 자극하면서 동시에 식욕을 촉진하는 NPY/AgRP 뉴런을 간접적으로 억제하는 역할을 함으로써 식욕을 감소시켜 체중 감소 효과를 보이게 된다.39,40
① 약물 효과 및 안정성
Liraglutide 3.0 mg의 비만 치료제 허가 임상인 Satiety and Clinical Adiposity-Liraglutide (SCALE) 연구는 당뇨병이 없는 과체중 또는 비만인 환자, 전단계 당뇨병, 당뇨병, 고혈압, 이상지질혈증 또는 심각한 폐쇄성수면무호흡증상 등의 동반질환을 가진 과체중, 비만 환자를 대상으로 진행한 총 4개의 임상으로 구성되었다.41-44 2015년 발표된 SCALE Obesity and Prediabetes 연구는 당뇨병이 없으면서 BMI가 30 kg/m2 이상의 비만증 환자 또는 BMI가 27 kg/m2 이상이면서 고혈압 또는 이상 지질혈증이 동반된 3,731명의 환자를 대상으로 56주간 진행된 이중맹검 연구이다.41 Liraglutide 투여군은 평균 8.4 kg의 체중 감소가 관찰되어 위약군(2.8 kg 감량)에 비하여 유의한 효과를 보였으며, 체중을 5% 이상 감량한 비율도 liraglutide 투여군이 더 우월하였으며(63.2% vs. 27.1%), 10% 이상 감량한 비율도 liraglutide 투여군이 33.1%, 위약군이 10.6%로 의미 있게 우월한 체중 감량 효과가 나타난 것으로 보고되었다.41
Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results 연구는 1.8 mg의 liraglutide로 당뇨병 환자에서 심혈관 영향에 대하여 평가한 연구이다.45 9,340명의 당뇨병 환자를 대상으로 liraglutide군과 위약군으로 임의 배정하여 심혈관질환이나 심근경색, 뇌경색으로 인한 사망이 일어나는 시간을 분석하였다. 평균 3.8년의 추적 기간 동안 심혈관질환, 심근경색, 뇌경색에 의한 사망은 liraglutide군에서 유의하게 적었고(13% vs. 14.9%) 심혈관질환에 의한 사망도 liraglutide군에서 유의하게 적었다(4.7% vs. 6.0%).44 그러나 liraglutide 3.0 mg의 심혈관질환에 대한 안전성과 유효성의 직접적인 증거는 아직 없다.
오심, 설사, 변비, 구토 등 소화기계 증상이 liraglutide의 가장 주된 부작용에 해당하고, 이러한 부작용을 줄이기 위해 단계적으로 증량하는 방법을 권장한다. Liraglutide의 음식물 위장관 배출 지연 효과 때문에 함께 사용하는 다른 약제의 작용에 영향을 줄 수 있다. 한편 GLP-1 수용체 작용제들이 급성 췌 장염을 유발할 수 있다고 알려져 있기 때문에 liraglutide 사용 시 의심 증상이 발생하면 바로 약제를 중단하고, 췌장염의 과거력이 있는 경우에는 사용하지 않는다. 갑상선 수질암과 다발성 내분비 선종증에 대한 우려도 있기 때문에 이에 대한 과거력 또는 가족력이 있는 경우에는 사용하지 않는다. 또한 맥박이 상승할 수 있어 지속적으로 나타나는 경우 약물 중단이 필요할 수도 있다. 한편 FDA에서는 liraglutide를 16주 동안 투여하였는데도 체중이 4% 이상 줄지 않으면 약물 투여를 중단하도록 권고하였다. 75세 이상의 고령에서는 안전성이 확보되어 있지 않으므로 사용하지 않는 것이 권고된다.46-48
2) Emerging anti-obesity agents
(1) Setmelanotide
Setmelanotide는 식욕 조절에 관여하는 시상하부의 방실핵(paraventrigular nucleus)과 외측 시상하부에서 MC4R에 선택적으로 결합하여 활성화를 시키면서 식욕 조절을 하는 약물이다.49 시상하부의 MC4R 관련 신경회로는 음식을 섭취하는 행동에 관여한다. 소화기관이 음식에서 영양분을 흡수하면, 신체는 흡수한 영양분 중 일부를 사용한다. 사용하고 남은 영양분은 체외로 배출되거나, 지방산 형태로 지방세포에 저장된다. 지방산 축적이 늘어난 지방세포는 포만감을 유도하는 호르몬인 렙틴의 분비량을 늘린다. 렙틴은 혈액을 통해 시상하부로 오게 되고, 시상하부의 신경세포에 있는 렙틴 수용체(LEPR)에 결합한다. 렙틴과의 결합으로 LEPR의 신호경로가 활성화되면, POMC를 분해해 α-MSH (α-melanocyte-stimulating hormone, α-melanotropin)를 만든다. α-MSH는 다른 신경세포로 분비되어 MC4R 신호 경로를 활성화하는데, 이때 사람들은 포만감을 느끼고 음식 섭취를 줄인다.50,51
MC4R 관련 신경회로의 상위 경로에 관여하는 LEPR, POMC 유전자가 결핍되면, 포만감을 느끼지 못하고 음식을 계속해서 먹게 된다. Setmelanotide는 MC4R 신호경로를 활성화하는 물질로, MC4R 신경세포를 활성화해 포만감을 유발하고, 섭식 행동을 중단시킨다. Setmelatnotide는 식욕을 감소시키는 것 외에도 에너지 소비를 증가시키는 것으로 알려져 있다.
Setmelatnotide는 유전성 비만질환인 POMC 결핍증 또는 LEPR 결핍증 환자를 대상으로 진행한 임상 3상 연구에서 체중과 식욕을 유의하게 줄이는 효과가 입증되었다.52 해당 연구에서 POMC 결핍증 환자 10명, LEPR 결핍증 환자 11명이 모집되었다. 11-18세인 소아·청소년 환자는 POMC 결핍증이 6명, LEPR 결핍증이 3명이었고, 19세 이상은 각각 4명(19-30세)과 8명(19-37세)이었다. 총 12주간 setmelatnotide로 치료 후 약물 효과를 설명하기 위해 8주간 맹검으로 위약을 투약하였다. 이어 32주간 setmelatnotide를 투약해 총 1년간 치료를 진행하였다.
Setmelatnotide를 1년간 투여받은 이후, LEPR 유전자 결핍 비만 환자 11명 중 5명의 체중이 10% 이상 감소하였다. 11명의 평균 감소 체중은 16.7kg으로 확인되었다. POMC 유전자 결핍 비만 환자 10명 중 8명의 체중이 10% 이상 감소하였으며, 10명의 평균 감소 체중은 31.9 kg이었다.
LEPR 결핍증 환자 중 1차 목표를 달성한 환자는 45.5%로 약 절반을 차지하였다. 등록 당시와 비교해 평균 체중은 12.5% 줄었고, 공복감을 느끼는 비율은 41.9% 감소하였다. 자가 보고한 공복감 지수가 25% 이상 개선된 환자는 72.7%였다.
치료와 관련된 이상반응으로 주사부위반응, 구역, 구토, 과다색소침착 증가 등이 보고되었다. LEPR 결핍증 환자 중 1명은 약물 용량 적정을 마치기 전 경도 과다 색소 침착으로 치료를 중단하였다. 그러나 setmelatnotide와 관련된 심각한 이상 반응 또는 심혈관계 이상 반응은 나타나지 않았다.
(2) Tesofensine
Tesofensin은 시냅스에서 세로토닌/노르아드레날린/도파민의 재흡수를 억제하는 약물로 당초 알츠하이머병이나 파킨슨병의 치료제로 개발되었으나, 치료 효과가 만족스럽지 않았다. 그러나 부작용으로 체중 감소가 보고되면서, 비만에 대한 임상 연구가 진행되었고, 그 결과 음식물에 대한 욕구 감소, 음식 섭취량의 감소, 체중 감소를 유발함이 확인되었다.53 161명을 대상으로 한 소규모 임상연구에서 tesofensin을 일일 0.5 mg 혹은 1.0 mg을 24주간 투여한 사람에서 체중이 각각 11.3 kg, 12.8 kg 감소하였고, 위약군에서 2.2 kg 체중이 감소하여, 이제까지 개발된 약제들에 비하여 2배 정도의 높은 체중 감소 효과를 보여 주었다. 이러한 체중 감소 효과는 밤 동안 에너지 소비의 증가, 24시간 지방산 산화율의 증가에 기인하는 것으로 생각된다.54 또한 tesofensin 사용은 복부비만, 혈중 지질, 아디포넥틴, 인슐린, 혈당 조절에 긍정적 변화를 초래하였다. Tesofensin의 부작용으로 입마름, 불면, 변비, 오심, 맥박 상승이 있고, 고용량에서 혈압 상승이 관찰되어 추후 대규모 임상시험을 통하여 안 전성을 입증하는 것이 매우 중요할 것으로 생각된다. 현재 3상 연구가 진행 중이다.55
결론
비만은 주요 사망 원인질환들인 심뇌혈관질환이나 암뿐 아니라 최근에는 다양한 신경퇴행성질환 및 신경발달장애와 연관된 만성질환으로 이해되고 있으며, 그 유병률은 지속적으로 증가하는 양상을 보이고 있다. 비만은 사회적, 문화적, 환경적인 요인 등 다양한 요인에 의해 영향을 받는 복합질환이기 때문에, 통합적이고 포괄적인 치료 전략을 세워 접근하는 것이 필요하다. 비만 치료시 식사요법, 운동요법 및 행동요법만으로는 대부분의 비만 환자에서 충분한 정도의 체중 감량을 유도하기 어려우므로, 실제 임상현장에서 약물 치료가 적극적으로 고려되어야 한다. 현재 중추신경계에 작용하는 장기 사용 승인 약제는 naltrexone ER/bupropion ER, phentermine/topiramate, liraglutide 세 가지 약물로, 식욕을 억제하거나 포만감을 증가시키는 작용을 통해 체중 감량에 도움을 줄 수 있다. 이러한 약물 치료는 근거에 기반한 올바른 임상 진료에 의해 이루어져야 하며, 환자 맞춤형으로 제공되어야 한다. 환자 맞춤형 비만 약물 치료는 각 약제의 특장점과 부작용을 함께 고려하여 시행할 수 있다. 비만은 만성 질환에 해당하므로 비만 환자와 치료자는 비만이 평생 조절해야 하는 질환임을 감안하여, 서로 공통의 현실적인 목표를 세워서 지속 가능한 방법으로 체중을 감량하고 유지해 나가야 한다.