역학

AQP4-IgG 음성 시신경척수염 범주 질환 중 MOG-IgG 항체도 음성인 환자의 비율은 연구에 따라 0%에서 79%까지 매우 다양하게 보고된다.2,3,6-9 이는 코호트 선정 방식과 사용된 항체 검사법의 차이에 크게 영향을 받는다.5 그러나 모집 편향과 검사 민감도 문제로 인해 실제 유병률이 과대 평가되었을 가능성이 있다. 실제로 최근의 소규모 역학 연구에서는 지역 내 사례가 모두 항체 양성으로 확인되어 이중 항체 음성 시신경척수염 범주 질환이 매우 드문 질환일 가능성이 제시되었다.3

여러 연구에서 보고된 이중 항체 음성 시신경척수염 범주 질환의 발병 연령의 중앙값은 약 32세에서 43세 사이로 나타났으며 이는 각각 MOG 항체 연관 질환과 유사한 수준(약 27-38세) 또는 AQP4-IgG 양성 시신경척수염 범주 질환과 유사한 수준(약 37-45세)의 범위 내이다(Table 1).3,6,7,10-12

Table 1.

질환군 간 임상 양상 차이

성별 분포는 연구에 따라 남녀 비율이 거의 동일하거나10,13 MOG 항체 연관 질환에서 보고되는 것과 유사한 약한 여성 우세를 보인다.6,9,14-17 이는 여성 우세가 매우 뚜렷한 AQP4-IgG 양성 시신경척수염 범주 질환과 대조적이다.6,9,10,13,15

병리 기전

이중 항체 음성 시신경척수염 범주 질환은 이질적인 질환군일 가능성이 있다. 따라서 환자마다 병태생리가 서로 다를 수 있지만 아직 발견되지 않은 공통적인 자가항체 등이 존재할 가능성도 있다. 이는 진단 기준에서 공통적으로 관찰되는 종적으로 긴 횡단성 척수염과 같은 임상 및 영상 특징으로 뒷받침된다.

이중 항체 음성 시신경척수염 범주 질환에 대한 면역학 연구는 아직 많지 않으며 대부분의 연구가 시신경척수염 범주 질환 전체를 대상으로 수행되었고 이중 항체 음성 시신경척수염 범주 질환만을 별도로 분석한 연구는 제한적이다.

뇌척수액 검사에서는 17-50%의 이중 항체 음성 시신경척수염 범주 질환 환자에서 세포 증가(pleocytosis)가 보고되었고 평균 백혈구 수는 약 3-10 cells/mm³로 나타났으며 이는 중추신경계 내 림프구 활성화를 시사한다.6,7,11,18 또한 AQP4-IgG 양성 시신경척수염 범주 질환과 유사하게 이중 항체 음성 시신경척수염 범주 질환에서도 혈청 염증성 사이토카인이 증가하는 등 염증 반응이 증가되어 있는 것으로 보고되었으며 뇌척수액 내 interleukin-6 (IL-6)의 증가도 보고된 바 있다.19-21

이중 항체 음성 시신경척수염 범주 질환이 astrocytopathy 인지 여부는 아직 분명하지 않아 추가적인 연구가 필요하다. 일부 연구에서 astrocytopathy를 반영하는 뇌척수액 glial fibrillary acidic protein (GFAP) 수치가 AQP4-IgG 양성 시신경척수염 범주 질환과 비교했을 때 더 높거나 유사한 수준이었으며 MOG 항체 연관 질환에 비해서는 명확하게 더 높게 나타났다.18,22 대조적으로 2015년 진단 기준을 충족하는 이중 항체 음성 시신경척수염 범주 질환 환자를 포함한 최근 다기관 연구에서는 뇌척수액 GFAP 수치가 이중 항체 음성 시신경척수염 범주 질환 및 MOG 항체 연관 질환에서 AQP4-IgG 양성 시신경척수염 범주 질환보다 유의하게 낮았다.23

임상적 특징

2015년 시신경척수염 범주 질환 진단 기준에 의해 분류된 이 중 항체 음성 시신경척수염 범주 질환자의 대부분은 다음과 같은 임상 증상과 영상의학 소견의 조합을 보인다.1 시신경 혹은 척수 magnetic resonance imaging (MRI) 상에서 종적으로 확장된 시신경염 혹은 횡단 척수염을 보일 수 있으며 뇌 MRI의 경우 시신경척수염 범주 질환에서 특징적으로 보고되는 periependymal 영역 병변이 나타날 수 있다. 예를 들어 연수의 맨아래 구역(area postrema), 시상 하부, 중뇌수도주위 구역(periaqueductal region), 제 4 뇌실 주변 구조가 침범될 수 있다.1,16 그러나 이러한 소견은 이중 항체 음성 시신경척수염 범주 질환에서 항상 나타나는 것은 아니며 일부 환자에서는 비특이적인 백질 병변만 보일 수 있다.1,16

이중 항체 음성 시신경척수염 범주 질환은 AQP4-IgG 양성 시신경척수염 범주 질환과 달리 단상성 경과를 보일 수 있다.6,10,24 향후 연구가 더 필요하기는 하나 재발성 질환의 빈도가 AQP4-IgG 양성 시신경척수염 범주 질환보다 낮을 가능성이 있다. 재발성 경과의 비율은 추적 기간과 의뢰 편향(referral bias)에 따라 달라질 수 있으며, 보고된 비율은 24%에서 86%까지 다양하다(추적 기간의 중앙값: 13.1개월-6.4년).6,10,15

이중 항체 음성 시신경척수염 범주 질환 환자에서 질환 발병 시 시신경염과 척수염이 동시에 발생하는 경우(7.7%)가 AQP4-IgG 양성 시신경척수염 범주 질환(16%)보다 덜 흔하고 MOG 항체 연관 질환 환자(25%)보다도 덜 흔하게 보고되었다.12 MOG 항체 연관 질환과 비교하면 이중 항체 음성 시신경척수염 범주 질환 환자는 종적으로 확장된 횡단 척수염을 보일 가능성이 더 높고 그 위치가 경추에서 더 흔했던 반면 양측 동시 발생 시신경염이나 뇌 병변은 덜 관찰되었다.6,7,10-13,15,16,18

이중 항체 음성 시신경척수염 범주 질환 환자의 임상적 재발 시 최악의 상태에서의 중증도(expanded disability status scale [EDSS] 중앙값: 2.8-6.0)는 AQP4-IgG 양성 시신경척수염 범주 질환(EDSS 중앙값: 3.0-6.0) 환자와 비교하여 비슷함에도 불구하고 잔여 장애(EDSS 중앙값; 이중 항체 음성 3.5-5.0 vs. APQ4-IgG 양성 3.5-4.5)는 비슷하거나 더 심할 수 있으며 MOG 항체 연관 질환(EDSS 중앙값: 1.0-1.5)과 비교했을 때는 더 심한 장애를 남길 수 있다.11,15,25 이중 항체 음성 시신경척수염 범주 질환 환자에서 중증 시력 장애 기준을 시력 ≤20/100으로 했을 때 50%, 시력 <20/200으로 했을 때 20%에서 중증 시력 장애가 남은 것이 각각 보고되었다.15,16 또한 늦은 발병 연령의 환자는 젊은 발병 연령의 환자보다 예후가 더 나쁜 경향이 보고되었다.13

치료

이중 항체 음성 시신경척수염 범주 질환의 표준 치료를 안내할 수 있는 근거는 아직 제한적이다. 급성 재발 치료에는 일반적으로 고용량 정맥 스테로이드와 혈장교환술(plasma exchange)이 사용된다.5 재발 방지를 위해서는 AQP4-IgG 양성 시신경척수염 범주 질환 및 MOG 항체 연관 질환에서 사용되는 전통적인 면역억제 치료를 적용한 경우들이 보고되며 아자티오프린, 마이코페놀레이트 모페틸, 리툭시맙과 같은 면역억제제가 포함되어 있다.8,26,27

한 다기관 후향적 분석 연구에서 항체 음성 환자를 포함한 시신경척수염 범주 질환 환자에서 리툭시맙 치료 후 연간 재발률이 1.93에서 0.12로 감소하였다.26 최근 이중 항체 음성 시신경척수염 범주 질환의 치료에 초점을 맞춘 다기관 연구에서도 B-세포 고갈(B-cell depletion) 치료가 재발 방지 치료로 사용될 수 있으며 1차 치료 전략으로 고려될 수 있음을 보고하였다.28 이 연구에서 B-세포 고갈 치료는 비특이적 면역억제제(연간 재발률 annualized relapse rate; 0.76)에 비해 유의하게 더 낮은 연간 재발률(0.17)을 보였다.

두 개의 소규모 연구에서는 이중 항체 음성 시신경척수염 범주 질환 환자에서 토실리주맙의 효과 가능성이 제시되었다.29,30 그러나 AQP4-IgG 양성 시신경척수염 범주 질환에서 효과가 입증된 사트랄리주맙의 두 개의 무작위 대조 연구에서는 AQP4-IgG 음성 시신경척수염 범주 질환자에서 유의미한 효과가 입증되지 않았으며 이 연구에서는 MOG-IgG 항체의 상태가 보고되지 않았다.31,32 따라서 이중 항체 음성 시신경척수염 범주 질환에서 IL-6 수용체 억제제의 역할은 아직 명확하지 않다. 이중 항체 음성 시신경척수염 범주 질환 환자의 뇌척수액에서 증가 정도가 AQP4-IgG 양성 환자보다 낮기는 했으나 IL-6 증가가 보고되었다.19,21 이러한 결과는 일부 이중 항체 음성 시신경척수염 범주 질환 하위군은 IL-6 관련 치료제에 반응할 가능성이 있음을 시사하므로 향후 추가 연구가 필요하다.

이네빌리주맙 치료제 임상 연구에는 이중 항체 음성 시신경척수염 범주 질환 환자가 매우 소수만(n=9) 포함되었다. 이 연구에서는 이중 항체 음성 시신경척수염 범주 질환 환자에서 치료 전 평균 연간 재발률이 1.60에서 치료 후 0.051로 감소함을 보였다.33